Background: A restrictive chromatin state has been thought to be operant in the pathophysiology of schizophrenia. Our objective was to ascertain whether differences exist between baseline levels of a repressive chromatin mark such as dimethylated lysine 9 of histone 3 (H3K9me2) in patients with schizophrenia and healthy controls and whether a histone deacetylase (HDAC) inhibitor in an in vitro assay would differentially affect chromatin structure based on diagnosis.
Methods: We obtained blood samples from 19 healthy controls and 25 patients with schizophrenia and isolated their lymphocytes. We measured baseline H3K9me2 levels (normalized to total histone 1) in the lymphocytes from all participants via Western blot analysis. To examine the effects of an HDAC inhibitor on H3K9me2, we cultured the lymphocytes from participants with trichostatin A (TSA) for 24 hours and then measured changes in H3K9me2 relative to the control condition (dimethyl sulfoxide).
Results: Patients with schizophrenia had significantly higher mean baseline levels of H3K9me2 than healthy controls (6.52 v. 2.78, p = 0.028). Moreover, there was a significant negative correlation between age at onset of illness and levels of H3K9me2 (Spearman's rho = -0.588, p = 0.008). In the lymphocyte cultures, TSA induced divergent responses in terms of H3K9me2 levels from patients with schizophrenia compared with healthy controls (F(1,14) = 5.082, p = 0.041).
Limitations: The use of lymphocytes to study schizophrenia has its limitations because they may not be appropriate models of synaptic activity or other brain-specific activities.
Conclusion: Our results provide further evidence that schizophrenia is associated with a restrictive chromatin state that is also less modifiable using HDAC inhibitors.
Contexte: Certains croient qu’un état restrictif de la chromatine interviendrait dans la physiopathologie de la schizophrénie. Nous voulions vérifier s’il y a des différences entre les taux de départ d’un marqueur de l’état répressif de la chromatine, comme la lysine 9 diméthylée de l’histone 3 (H3K9me2), chez des patients atteints de schizophrénie et des témoins en bonne santé, et si, lors de tests in vitro, un inhibiteur de l’histone-désacétylase (HDAC) pouvait affecter différemment la structure de la chromatine selon le diagnostic.
Méthodes: Nous avons prélevé des échantillons de sang chez 19 témoins en bonne santé et 25 patients atteints de schizophrénie et isolé leurs lymphocytes. Nous avons mesuré les taux d’H3K9me2 au départ (normalisé en histone 1 totale) dans les lymphocytes de tous participants au moyen de la technique de transfert Western. Pour analyser les effets d’un inhibiteur de l’HDAC sur l’H3K9me2, nous avons mis en culture les lymphocytes des participants avec de la trichostatine A (TSA) pendant 24 heures, puis nous avons mesuré les changements d’H3K9me2 par rapport au milieu témoin (diméthylsulfoxyde).
Résultats: Les patients atteints de schizophrénie présentaient des taux moyens d’H3K9me2 significativement plus élevés au départ que les témoins en bonne santé (6,52 c. 2,78, p = 0,028). De plus, nous avons noté une corrélation négative significative entre l’âge au moment du déclenchement de la maladie et les taux d’H3K9me2 (coefficient rhô de Spearman = −0,588, p = 0,008). Dans les cultures de lymphocytes, la TSA a produit des réactions opposées sur le plan des taux d’H3K9me2 chez les patients atteints de schizophrénie, comparativement aux témoins en bonne santé (F1,14 = 5,082, p = 0,041).
Limites: L’utilisation des lymphocytes pour étudier la schizophrénie comporte des limites parce qu’ils ne constituent pas nécessairement des modèles appropriés pour l’analyse de l’activité synaptique ou d’autres activités proprement cérébrales.
Conclusion: Nos résultats prouvent encore une fois que la schizophrénie est associée à un état restrictif de la chromatine qui se révèle également moins modifiable au moyen d’inhibiteurs de l’HDAC.